Ponadto kortyzol wpływa na hamowanie podziałów limfocytów T i B, zmniejszanie wydzielania cytokin prozapalnych oraz obniżenie poziomu sekrecyjnego IgA (sIgA), które pełnią kluczową rolę w obronie śluzówkowej organizmu⁴.

Co ciekawe, komórki układu odpornościowego, jak limfocyty i makrofagi, posiadają receptory dla CRH i ACTH mogące na nie bezpośrednio reagować⁵. Cytokiny, szczególnie te prozapalne, wpływają na czynności osi HPA, modyfikując odpowiedź organizmu na stres. Wzrost stężenia kortyzolu pod wpływem cytokin prozapalnych (IL-1, Il-6) wynika z zarówno z ich wpływu na uwalnianie CRH z podwzgórza i ACTH z przysadki, jak i bezpośredniego oddziaływania na korę nadnerczy. Kortyzol zwykle ma właściwości przeciwzapalne i immunosupresyjne, jednak przewlekła hiperkortyzolemia przyczynia się do „oporności” układu odpornościowego na jego działanie, co daje efekt odwrotny do pierwotnego i wzmaga syntezę cytokin prozapalnych6. Dodatkowo, razem z katecholaminami kortyzol indukuje zmianę polaryzacji odpowiedzi odpornościowej z Th1 na Th2, która zwiększa ryzyko wystąpienia np. alergii, choroby Gravesa-Basedowa, tocznia rumieniowatego układowego⁷. Ponadto osłabiona stymulacja osi HPA i niskie stężenie kortyzolu może powodować nadmierną aktywność układu odpornościowego. Choć powszechnie wiadomo, że stres psychologiczny zaostrza objawy chorób alergicznych i z autoagresji, to kliniczne wykazanie związku przyczynowo-skutkowego nie jest proste^{5, 8}.

Kortyzol a zaburzenia gospodarki węglowodanowej i lipidowej

Kortyzol silnie wpływa na gospodarkę węglowodanową, czego konsekwencją jest zwiększenie stężenia glukozy we krwi poprzez: zmniejszenie wydzielania insuliny, stymulację uwalniana glukozy z glikogenu w wątrobie i stymulację glukoneogenezy. Ponadto kortyzol zwiększa stężenie wolnych kwasów tłuszczowych we krwi, oraz powoduje rozpad białek w mięśniach. Z uwagi na to nadmiar może wpływać na rozwój insulinooporności o charakterze przedreceptorowym i utrudniać redukcję masy ciała. Kortyzol wpływa także na redystrybucję białej tkanki tłuszczowej w okolice narządów wewnętrznych i tym samym gromadzenie się tkanki tłuszczowej wisceralnej. Tkanka wisceralna może być źródłem stanu zapalanego, który z kolei będzie nasilał wydzielanie kortyzolu przez nadnercza. Ponadto wzrost poziomu kortyzolu oddziałuje na całą gospodarkę hormonalną, m.in. na hormon wzrostu, hormony tarczycy, hormony płciowe, powodując utratę masy mięśniowej oraz jeszcze bardziej nasilając akumulację tkanki tłuszczowej w okolicy narządów wewnętrznych^{7, 9}. Dlatego przewlekła hiperkortyzolemia może zwiększać ryzyko rozwoju otyłości, zespołu metabolicznego i chorób sercowo-naczyniowych. Uważa się, że u tych osób aktywacja osi HPA może wynikać z:

• nieprawidłowego stylu życia, tj. spożywania alkoholu, produktów o wysokim indeksie glikemicznym, niewystarczającej ilości snu;
• produkcji cytokin prozapalnych przez tkankę tłuszczową, szczególnie tę wisceralną;
• szybszego rozpadu biologicznego kortyzolu w organizmie³.

Wykazano także, że osoby z podwyższonym stężeniem kortyzolu we krwi znacznie częściej sięgają po produkty o wysokiej gęstości kalorycznej, co dodatkowo może pogłębiać zaburzenia metaboliczne^{3, 10, 11}.

Jak już wspomniano, wiele konsekwencji nadmiaru kortyzolu, jak: nadciśnienie, nadmiar tkanki tłuszczowej wisceralnej czy nieprawidłowa glikemia na czczo, jest charakterystycznych dla zespołu metabolicznego¹². W dużych badaniach przekrojowych z udziałem 140 000 dorosłych wykazano, że stosowanie terapii sterydowej, zarówno tej miejscowej, jak i doustnej, było związane z częstszym występowaniem zespołu metabolicznego i wyższym wskaźnikiem BMI¹³. Jednak mimo dużej liczby badań związek pomiędzy kortyzolem a otyłością i zespołem metabolicznym wciąż pozostaje niejednoznaczny¹⁴.

Kortyzol a zaburzenia psychiczne

Zaburzeniami psychicznymi, które najczęściej są związane z nieprawidłowościami  w funkcjonowaniu sieci HPA, są zaburzenia depresyjne oraz zespół stresu pourazowego. Połowa osób z depresją ma zaburzone dobowe wydzielanie kortyzolu, szczególnie dotyczy to porannego wyrzutu⁸. Uważa się również, że osoby z hiperkortyzolemią mogą mieć zwiększone ryzyko zaburzeń depresyjnych. Metaanaliza danych literaturowych z 2013 roku wykazała, że kortyzol może być rozważany jako potencjalny marker w zaburzeniach depresyjnych, a jego ocena okołodobowego wydzielania może być wskazówką w terapii choroby. Osoby z nieregularnym rytmem wydzielania kortyzolu mogą również czerpać korzyści z przywrócenia jego fizjologicznego rytmu okołodobowego¹⁶.

Jednym z mechanizmów odpowiedzialnych za zwiększone ryzyko depresji u osób z hiperkortyzolemią może być wpływ kortyzolu na obniżenie dostępności tryptofanu dla szlaków syntezy serotoniny¹⁶. Ponadto hipokamp, pełniący kluczową rolę w procesach związanych z pamięcią, zawiera bardzo dużą liczbę receptorów dla glikokortykosteroidów. Wykazano, że pod wpływem nadmiaru kortyzolu hipokamp może ulegać atrofii (zmniejszeniu)¹⁷. Dodatkowo stężenie kortyzolu odwrotnie koreluje ze stężeniem melatoniny, która reguluje sen, toteż nadmiar kortyzolu może zaburzać rytm snu i czuwania¹⁸.

Niski poziom kortyzolu może także być wyniszczający dla ośrodkowego układu nerwowego. Kortyzol wspomaga wykorzystanie glukozy przez neurony w trakcie stresu, a jego niedobór może prowadzić do niedostatecznego wykorzystania glukozy przez neurony. Ponadto niedobór kortyzolu może blokować syntezę neuroprzekaźników i w konsekwencji prowadzić do zespołu przewlekłego zmęczenia, który może być również jednym z objawów depresji^{8, 19}. Pokazuje to, jak złożona jest interakcja pomiędzy kortyzolem a depresją, dlatego zarówno jego niedobór, jak i namiar będą niekorzystnie wpływały na funkcje układu nerwowego.

Hipokortyzolemia

Niedobór koryzolu (hipokortyzolemia) może być spowodowany pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy, inaczej chorobą Addisona. Choroba ta występuje z częstością 40 do 110 przypadków na milion, a jej najczęstszą przyczyną (70–90% przypadków) jest autoimmunologiczne zapalenie kory nadnerczy. Rzadziej choroba jest spowodowana przez zakażenia, nowotwory i leki. Objawami choroby Addisona są m.in.: łatwa męczliwość, zła tolerancja wysiłku fizycznego i sytuacji stresowych, brak apetytu i chudnięcie, bóle mięśni i stawów, luźne stolce. Objawy pojawiają się szczególnie tuż po zakażeniach, ciężkich urazach, aktywności fizycznej oraz w sytuacjach stresowych. Charakterystyczne dla choroby Addisona jest także pojawianie się przebarwień na skórze, zwłaszcza w okolicach eksponowanych na działanie promieni słonecznych, np. łokciach, grzbietach rąk. Jest to spowodowane nadmiernym gromadzeniem się ACTH w ustroju¹. Hipokortyzolemia charakteryzuje się także nieprawidłowym obrazem morfologii krwi i badań biochemicznych:

• obniżeniem liczby neutrofili,
• podwyższeniem liczby limfocytów, eozynofilii i monocytów,
• hipoglikemią,
• podwyższonym stężeniem potasu we krwi,
• obniżonym stężeniem sodu we krwi¹.

Oprócz choroby Addisona, często w literaturze medycznej pojawia się termin tzw. zespołu wypalonych nadnerczy, który jest definiowany jako stan wynikający z przewlekłej ekspozycji organizmu na czynniki stresowe. Jednak większość endokrynologów nie uznaje tego terminu i uważa, że zjawisko to wymaga jeszcze dalszych badań²⁰. Niemniej badania pokazują, że hipokortyzolemia nie zawsze musi wiązać się z jawną klinicznie chorobą Addisona i towarzyszy ona wybranym jednostkom chorobowym. Na przykład osoby z zespołem stresu pourazowego (PTSD) charakteryzują się niskim poziomem kortyzolu⁸. Kolejnym przykładem jest fibromialgia, w której niekontrolowana reakcja zapalna w mięśniach i skórze może być związana ze zbyt niskim poziomem immunosupresyjnego kortyzolu²¹.

Zmęczenie jest cechą charakterystyczną hipokortyzolemii, jednak często u takich osób obserwuje się epizody „naładowania energią”, co może wynikać z kompensacji niedoboru kortyzolu wydzielaniem pobudzającej adrenaliny. Co ciekawe, u osób z hipokortyzolemią mogą pojawić się nietypowe preferencje żywieniowe lub zachcianki, np. na produkty bogate w węglowodany (np. chleb i makarony), słone potrawy, kwaśne lub ostre przekąski^{8, 22}.

Hiperkortyzolemia

Nadmiar koryzolu (hiperkortyzolemia) może wynikać z przewlekłego stresu lub chorób hormonalnych, jak zespół Cushinga (ZC). ZC jest konsekwencją przewlekłego podwyższenia poziomu glikokortykosteroidów (w tym kortyzolu) we krwi. Charakteryzuje się on m.in. przyrostem masy ciała i otyłością, przy której tkanka tłuszczowa gromadzi się w okolicy karku, tułowia i twarzy (tzw. otyłość typu cushingoidalnego). Objawami różnicującymi zespół Cushinga od otyłości prostej są: cienka skóra, łatwe siniaczenie oraz zanik mięśni kończyn i tułowia¹. Choroba może mieć charakter endogenny i najczęściej ma postać zależną od ACTH (80–85% przypadków). Jest ona głównie spowodowana przez guzy przysadki ektopowo wydzielające ACTH lub CRH. Natomiast postać niezależna od ACTH wynika z obecności gruczolaków lub raków nadnerczy. Jednak najczęstszą przyczyną ZC jest długotrwałe przyjmowanie leków sterydowych, czyli tzw. egzogenny ZC.

Odmienną sytuacją kliniczną jest pseudozespół Cushinga, który wynika z czynnościowej hiperkortyzolemii, której mogą towarzyszyć objawy ZC. Stan ten może współwystępować z otyłością, depresją i zaburzeniami lękowymi, zaburzeniami snu, bulimią, alkoholizmem i innymi chorobami przewlekłymi^{7, 10}. Hiperkortyzolemia w przebiegu pseudozespołu Cushinga wynika prawdopodobnie z pobudzenia  podwzgórza i wydzielania przez nie CRH. Problem ten szczególnie dotyka osób z otyłością i zespołem metabolicznym, czyli pacjentów, którzy często trafiają do gabinetów dietetyka¹⁰. Badania wskazują, że hiperkortyzolemię stwierdza się u 2–5% osób z otyłością, niewyrównaną metabolicznie cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym, stąd istnieje potrzeba badań przesiewowych w tej grupie chorych²³. Łagodna hiperkortyzolemia może objawiać się u pacjenta nadciśnieniem tętniczym lub nadmiarem wisceralnej tkanki tłuszczowej¹⁰. Uwagę powinien zwrócić także nieprawidłowy obrazem morfologii krwi i badań biochemicznych:

• podwyższenie parametrów czerwonokrwinkowych (hemoglobina, erytrocyty),
• podwyższenie liczby płytek krwi,
• podwyższenie liczby neutrofili,
• obniżenie liczby limfocytów, eozynofilii i monocytów,
• podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego i triglicerydów,
• podwyższenie stężenia glukozy na czczo i upośledzenie tolerancji glukozy w teście doustnym tolerancji glukozy,
• obniżone stężenie potasu i fosforanów we krwi^{1, 10}.

Diagnostyka laboratoryjna kortyzolu

Najprostszym podejściem służącym do oceny funkcji nadnerczy jest oznaczenie stężenia kortyzolu w surowicy, ślinie lub moczu. Jednorazowe poranne badanie poziomu kortyzolu w surowicy może służyć do rozpoznania niedoczynności nadnerczy, natomiast w przypadku nadczynności może być ono niemiarodajne, gdyż poranny poziom kortyzolu np. w zespole Cushinga może być w granicach normy. Ograniczeniem oznaczania kortyzolu w surowicy jest także to, że kortyzol w 90–95% jest związany z białkami nośnikowymi, jak transkortyna. Pozostała część to tzw. wolny kortyzol i tylko on jest formą aktywną biologicznie. Dlatego na stężenie kortyzolu w surowicy będzie wpływał poziom białek nośnikowych, który zmienia się m.in. w trakcie ciąży lub antykoncepcji hormonalnej^{1, 24}.

W moczu oznacza się stężenie wolnego kortyzolu w dobowej zbiórce moczu. Z uwagi na to, że wydalanie kortyzolu z moczem zwiększa się dopiero w momencie przekroczenia zdolności wiązania kortyzolu przez białka nośnikowe, badanie w moczu ma przede wszystkim zastosowanie w diagnostyce hiperkortyzolemii. Badanie jest niemiarodajne u osób z chorobami nerek. Wynik badania 3–4-krotnie przekraczający normę wskazuje prawdopodobnie na zespół Cushinga. Wartości niższe niż 3-krotność normy mogą wystąpić w zaburzeniach depresyjnych i lękowych, alkoholizmie lub fizjologicznie podczas ciąży. U osób otyłych (jednak nie typu cushingoidalnego) nie obserwuje się zwiększonego wydalania kortyzolu z moczem^{1, 24}.

Innym podejściem jest oznaczanie kortyzolu w ślinie, które powinno się odbywać z próbek pobranych w kilku punktach czasowych (najczęściej 3 lub 5). Takie oznaczenie pozwala uchwycić nieprawidłowości w okołodobowym rytmie wydzielania kortyzolu, gdyż jednorazowe poranne oznaczanie bardzo często mieści się w granicach normy. Szczególnie oznaczanie kortyzolu w ślinie w godzinach późnowieczornych (ok. godziny 23.00) jest uznane jako badanie przesiewowe w diagnostyce hiperkortyzolemii. Test ze śliny ma dużą wartość diagnostyczną, gdyż koreluje ze stężeniem wolnego kortyzolu we krwi i nie zależy od stężenia białek nośnikowych. Warto też zwrócić uwagę na to, że kortyzol w ślinie jest stabilny w temperaturze pokojowej nawet przez 7 dni od pobrania^{1, 24}.

W przypadku stwierdzenia u pacjenta zaburzeń wydzielania kortyzolu powinien on zgłosić się do endokrynologa w celu pogłębienia diagnostyki i określenia przyczyn nieprawidłowości w jego wydzielaniu. W tym celu lekarz (w zależności od sytuacji klinicznej) zleci testy dodatkowe, jak test stymulacyjny z CRH czy test hamowania z deksametazonem.

Podsumowanie

Kortyzol pełni kluczową rolę w kontroli reakcji organizmu na stres. Wpływa on na intensywność reakcji odpornościowych, kontrolując stan zapalny, na wydzielanie pozostałych hormonów oraz reguluje gospodarkę węglowodanową, tłuszczową i białkową. Oprócz diagnostyki patologii, jak choroba Addisona i zespół Cushinga, coraz częściej zwraca się uwagę na zaburzenia wydzielania kortyzolu w takich chorobach, jak: otyłość, zespół metaboliczny czy zaburzenia depresyjne. Dlatego zastosowanie badań przesiewowych w wybranych grupach pacjentów może mieć istotne znaczenie w rozpoznawaniu przyczyn chorób oraz ich terapii.

W drugiej części artykułu dotyczącej kortyzolu został omówiony m.in. przypadek pacjenta oraz możliwości interwencji żywieniowej u osób z zaburzeniami wydzielania kortyzolu.