Chcąc porównać wcześniejszą diagnozę MAFLD, opierała się ona głównie na czynnikach wykluczających nadmierne spożywanie alkoholu, występowanie innych przyczyn stłuszczenia wątroby (wirusowe zapalenie wątroby typu C, ponadnormatywne spożywanie alkoholu, żywienie pozajelitowe, znaczny spadek masy ciała, ciężkie niedożywienie, nadużywanie leków, szczególnie amiodaronu, sterydów, metotreksatu) oraz brak współistnienia innych przyczyn przewlekłej choroby wątroby, jak hemochromatoza, choroba Wilsona, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby, deficyt alfa-1 antytrypsyny czy przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie wątroby^6,7. Ponadto MAFLD nie wyklucza pacjentów nadużywających alkoholu, o ile potwierdzono u nich cechy stłuszczenia wątroby oraz występowanie chorób metabolicznych⁸. Nowa definicja stłuszczeniowej choroby wątroby przedstawia jednocześnie całkiem nowy sposób myślenia o chorobach wątroby, których charakter wiąże się zarówno z kumulowaniem tłuszczu w komórkach narządu, jak i współwystępowaniem licznych zaburzeń metabolicznych. Aktualne kryteria umożliwiają bardziej efektywnie zdiagnozować chorobę, podkreślają rolę metabolicznej dysfunkcji w patogenezie choroby, a także dają możliwość lepszej profilaktyki oraz leczenia stłuszczeniowej choroby wątroby.

PATOGENEZA I PRZEBIEG MAFLD

Mimo redefinicji choroby przyczyna oraz przebieg tego zaburzenia pozostał taki sam. Proces stłuszczenia wątroby związany jest z nadmiernym (> 5% masy wątroby) odkładaniem się trójglicerydów w postaci kropel tłuszczowych w cytoplazmie hepatocytów. Do głównych czynników przyczyniających się do rozwoju MAFLD zalicza się insulinooporność, otyłość czy rozwijający się na ich podłożu zespół metaboliczny. Ważną rolę odgrywa także stres oksydacyjny przyczyniający się do peroksydacji lipidów^9,10. Otyłość wiąże się z postępem wielu zmian na poziomie komórkowym, w tym między innymi może dochodzić do powiększenia rozmiarów komórek tkanki tłuszczowej (hipertrofia) i nierzadko, szczególnie u osób z wysokim stopniem otyłości do zwiększenia liczby adipocytów (hiperplazja).

Do głównych czynników przyczyniających się do rozwoju MAFLD zalicza się insulinooporność, otyłość czy rozwijający się na ich podłożu zespół metaboliczny.

Zmiany dokonujące się na poziomie komórek tkanki tłuszczowej wpływają na zwiększoną produkcję czynników prozapalnych (gł. TNF-α, IL-6, PAI-1, TGF-β, białka CRP), nasilają uwalnianie sporej ilości wolnych kwasów tłuszczowych (ang. Free Fatty Acids, FFA), a także zmniejszają sekrecję czynników o działaniu przeciwzapalnym, jak chociażby adiponektyny. Konsekwencją tego jest występowanie nasilonego stanu zapalnego indukującego rozwój choroby MAFLD. W wyniku współwystępującej insulinooporności i hiperinsulinemii dochodzi do nasilonej w tkance tłuszczowej lipolizy. W efekcie wpływa to na wydzielanie nadmiernej ilości powstałych w przebiegu tego procesu FFA, które następnie wędrując do komórek wątroby, nasilają syntezę trójglicerydów w hepatocytach, co w konsekwencji doprowadza do ich stłuszczenia. Dochodzi również do kumulowania się wewnątrz komórek wątrobowych toksycznych metabolitów powstających na drodze tych reakcji. Wzmożony napływ wolnych kwasów tłuszczowych do wątroby wpływa także na rozwój stanu zapalnego w obrębie tego narządu poprzez nasiloną produkcję reaktywnych form tlenu (ang. Reactive Oxygen Species, ROS), które razem ze wspomnianymi powyżej trójglicerydami, kumulując się w hepatocytach, wpływają na peroksydację lipidów i destrukcję DNA komórek wątroby.

W celu prawidłowego rozpoznania choroby należy wykonać badania obrazowe, które potwierdzałyby stłuszczenie wątroby. Do najczęściej stosowanych metod wykorzystuje się badanie USG wątroby, rezonans magnetyczny, rzadziej tomografię komputerową.

W wyniku dysfunkcji mitochondrialnej dochodzi do upośledzenia czynności łańcucha oddechowego, zaburzenia procesu β-oksydacji i nadmiernego gromadzenia tłuszczów w wątrobie. Ponadto w wyniku wysokiego poziomu reaktywnych form tlenu i przewlekłego stanu zapalnego może dochodzić do aktywacji komórek Browicza-Kupffera, które z kolei nasilają syntezę cytokin prozapalnych, w tym głównie TGF-β. Czynniki te pobudzają komórki gwiaździste wątroby, które z kolei mogą syntetyzować spore ilości kolagenu typu I i w ten sposób prowadzić do postępującego zwłóknienia wątroby^11,12,13. Warto w tym miejscu zaznaczyć, iż w konsekwencji opisanych zmian u osób ze zdiagnozowanym MAFLD występuje nasilone ryzyko stłuszczeniowego zapalenia wątroby (MASH), charakteryzujące się lipotoksycznością, zwiększonym stanem zapalnym, co w konsekwencji może prowadzić do rozwoju schyłkowej choroby wątroby. Jednakże dokładna etiologia MASH jest bardzo złożona i na ten czas jeszcze nie do końca poznana¹³. W nawiązaniu do patofizjologii stłuszczeniowego zapalenia wątroby, w literaturze stosunkowo często można spotkać się z koncepcją tzw. dwóch uderzeń – two hits¹⁴, zgodnie z którą za pierwszy etap stłuszczenia wątroby uznaje się insulinooporność, w efekcie której dochodzi do nasilonej lipolizy, napływu kwasów tłuszczowych do wątroby i akumulacji trójglicerydów w hepatocytach. Z kolei „drugie uderzenie” związane jest z rozwojem stanu zapalnego w obrębie wątroby, wzmożonej syntezy cytokin prozapalnych, nasilonego stresu oksydacyjnego, dysfunkcji mitochondrium i postępującego w efekcie tego stopniowego zwłóknienia tego narządu¹². Warto również podkreślić, że ekspozycja na bakteryjne lipopolisacharydy i inne endotoksyny drobnoustrojów może przyśpieszać produkcję w wątrobie czynników prozapalnych (IL-6, IL-8, TNF-α), nasilających stres oksydacyjny, a tym samym pogłębiać ryzyko rozwoju marskości wątroby u chorych z MAFLD¹⁵.

ROZPOZNANIE CHOROBY

W celu prawidłowego rozpoznania choroby należy wykonać badania obrazowe, które potwierdzałyby stłuszczenie wątroby. Do najczęściej stosowanych metod wykorzystuje się badanie USG wątroby, rezonans magnetyczny, rzadziej tomografię komputerową z racji stosunkowo wysokiego kosztu tego badania. Niezmiennie złotym standardem w rozpoznaniu stłuszczeniowej choroby wątroby pozostaje wykonanie biopsji z równoczesnym pobraniem wycinków z tego narządu do badania histopatologicznego. Badanie to w sposób dokładny pozwala na określenie poziomu stłuszczenia wątroby, wykluczenie innych patologii oraz umożliwia postawienie dalszej prognozy w kierunku przebiegu choroby^7,16.

OBJAWY KLINICZNE

Stłuszczenie wątroby w większości przypadków przebiega w sposób bezobjawowy. Jednakże u chorych mogą pojawić się często nieswoiste dolegliwości, takie jak gorsze samopoczucie, zaburzenia sprawności psychicznej, bóle w prawym podżebrzu, osłabienie sprawności fizycznej. U niektórych osób stwierdza się występowanie pajączków naczyniowych, rumienia na dłoni czy występowanie klinicznego nadciśnienia wrotnego w obrębie wątroby. Bardzo ważną rolę stanowią wyniki testów laboratoryjnych dotyczących poziomu enzymów wątrobowych (podwyższony poziom ALT i AST), określenie cech stłuszczenia wątroby po wykonaniu badania USG (nasilona echogeniczność wątroby), pomiar poziomu glukozy we krwi i analiza parametrów profilu lipidowego^6,7.

DIETOTERAPIA STŁUSZCZENIOWEJ CHOROBY WĄTROBY

Nadrzędną rolą w terapii MAFLD jest wprowadzenie pewnych modyfikacji w dotychczasowym stylu życia, co ma na celu zahamowanie progresji choroby. Zmiany te dotyczą głównie redukcji masy ciała, zwiększenia poziomu aktywności fizycznej, a także wprowadzenia wielu zmian w sposobie żywienia. Redukcja masy ciała już o 5% w sposób znaczący wpływa na poprawę parametrów metabolicznych oraz stanu klinicznego pacjenta¹⁷. Dzięki wdrożeniu aktywności ruchowej oraz modyfikacji w sposobie żywienia w okresie 0,5–1 roku możliwe jest znaczne obniżenie poziomu enzymów wątrobowych, zwiększenie uwrażliwienia komórek na insulinę oraz zmniejszenie poziomu stłuszczenia wątroby¹⁸. Zalecenia żywieniowe w stłuszczeniowej chorobie wątroby nawiązują do zastosowania diety o obniżonej kaloryczności, indywidualnie dostosowanej do każdego pacjenta, której celem jest przede wszystkim stopniowa redukcja masy ciała (0,5–1 kg/tydz.). Spadek masy ciała nie powinien być gwałtowany, aby nie nasilać ryzyka nasilenia występowania objawów choroby. Zapotrzebowanie energetyczne pacjenta powinno wynosić w granicach 25–30 kcal/kg m.c. w zależności od masy ciała. Dla kobiet średnia dobowa podaż energii winna mieścić się w granicach 1200–1500 kcal, z kolei mężczyznom zaleca się spożycie 1500–1800 kcal/d^7,18.

Zalecenia żywieniowe w stłuszczeniowej chorobie wątroby nawiązują do zastosowania diety o obniżonej kaloryczności, indywidualnie dostosowanej do każdego pacjenta, której celem jest przede wszystkim stopniowa redukcja masy ciała.

Dieta pacjenta z MAFLD powinna być bogata w nienasycone kwasy tłuszczowe oraz związki o działaniu antyoksydacyjnym, w tym szczególnie witaminy A oraz C czy betainę7. Pacjenci powinni także zwrócić szczególną uwagę na eliminację z diety bądź znaczne ograniczenie spożycia produktów bogatych we fruktozę, która znacznie nasila wątrobową syntezę trójglicerydów oraz wpływa na dysregulację wątrobowej lipogenezy. Ponadto cukier ten zwiększa powstawanie kwasu moczowego w ustroju, co może indukować stres oksydacyjny i potęgować rozwój choroby^19,20. Fruktoza naturalnie występuje w miodzie, wielu owocach (jabłka, gruszki, brzoskwinie, mango, suszone owoce), ale także powszechnie dodawana jest jako substancja słodząca do wielu produktów spożywczych (napoje gazowane, syropy owocowe, koncentraty soków)²¹.

SUPLEMENTACJA

Jednym z najczęściej stosowanych w stłuszczeniowej chorobie wątroby związków jest witamina E. W pracy Eslami i in. wykazano pozytywny wpływ suplementacji witaminy E (800 mg/d) wraz z wdrożeniem aktywności fizycznej na zmniejszenie poziomu markerów wątrobowych oraz spadek poziomu stłuszczenia wątroby, zobrazowany na podstawie badania USG²². W dużej metaanalizie autorstwa Vadarlis i in. udowodniono, że włączenie suplementacji witaminy E u osób ze stłuszczeniowym zaburzeniem wątroby nadrzędnie wpływa na zmniejszenie poziomu enzymów wątrobowych (ASP, ALT), poprawia funkcję tego organu, zmniejsza poziom cholesterolu o niskiej gęstości (LDL), a także wyrównuje stężenie zarówno glukozy we krwi na czczo, jak i poziom leptyny w surowicy²³. Na zmniejszenie akumulacji tłuszczu w hepatocytach i obniżenie poziomu insulinooporności pozytywny wpływ ma włączenie do żywienia produktów bogatych w kwasy omega-3 bądź ich suplementacja w ilości minimum 0,83 g/d^24,25. W pracy Sangouni et.al udowodniono wpływ suplementacji kwasami omega-3 u pacjentów ze stłuszczeniową chorobą wątroby w porównaniu do placebo na poprawę wskaźnika stłuszczenia wątroby²⁶.

Na zmniejszenie akumulacji tłuszczu w hepatocytach i obniżenie poziomu insulinooporności pozytywny wpływ ma włączenie do żywienia produktów bogatych w kwasy omega-3 bądź ich suplementacja w ilości minimum 0,83 g/d.

Zarówno Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organization, WHO), jak i Organizacja Narodów Zjednoczonych do spraw Wyżywienia i Rolnictwa (ang. Food and Agriculture Organization of the United Nations, FAO) obopólnie rekomendują, aby spożycie tych kwasów było na poziomie około 2% całościowego zapotrzebowania na energię²⁷. Wysoka zawartość wielonienasyconych kwasów tłuszczowych występuje przede wszystkim w tłustych rybach morskich (tuńczyk, łosoś, śledź, makrela), w pstrągu tęczowym, olejach rybich, siemieniu lnianym, orzechach włoskich oraz olejach z nich otrzymywanych, a także w algach²⁸. Duże nagromadzenie tłuszczu w wątrobie, a także toksycznych metabolitów powstających na drodze syntezy trójglicerydów w hepatocytach wiąże się z akumulacją w obrębie tego narządu reaktywnych form tlenu, związków o działaniu prozapalnym (IL-2, IL-6, TNF-α), co w konsekwencji prowadzi do nasilenia stresu oksydacyjnego. Dochodzi do destrukcji polipeptydów łańcucha oddechowego, utlenienia nienasyconych lipidów i uwolnienia produktów peroksydacji tłuszczów, co w konsekwencji uszkadza mitochondrialny DNA i dodatkowo indukuje rozwój stanu zapalnego w przebiegu choroby13,14. Stąd też bardzo ważne jest włączenie do jadłospisu osoby chorej na MAFLD związków o działaniu antyoksydacyjnym. Oprócz bezpośredniego efektu wymiatania rodników, związki przeciwutleniające mają zdolność chelatowania żelaza i innych metali przejściowych, które przyczyniają się do powstawania wspomnianych rodników³⁰. Jednym ze stosunkowo często stosowanych związków usprawniających pracę wątroby jest sylimaryna pochodząca z wyciągu z ostropestu plamistego. Związek ten zawiera wiele różnych związków o działaniu antyoksydacyjnym (takich jak: sylibina, izosylibina, sylidianina i sylikrystyna, taksyfolina i in.) wpływających na obniżenie poziomu markerów wątrobowych oraz zmniejszających ogólny stopień uszkodzenia wątroby. Sylimaryna obniża peroksydację lipidów w komórkach wątroby poprzez stymulację endogennych przeciwutleniaczy, jakimi są między innymi glutation (GSH) czy dysmutaza ponadtlenkowa (SOD)³⁰. W wielu badaniach potwierdzono, że bezpieczną stosowaną dawką sylimaryny przez pacjentów ze stłuszczeniową chorobą wątroby jest dzienna podaż tego związku w ilości 800 mg³¹. Kolejną grupą związków mogących wpływać na zmniejszenie stanu zapalnego w wątrobie i poprawę funkcjonalności tego organu w przebiegu stłuszczeniowej choroby wątroby są izoflawony sojowe. W większości badań prowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano pozytywny wpływ izoflawonów na poprawę metabolizmu lipidów w wątrobie, stymulację utleniania wolnych kwasów tłuszczowych czy hamowanie procesu lipogenezy. Wynika to z faktu, iż izoflawony mają zdolność do stymulacji endogennych antyoksydantów, które z kolei wpływają na hamowanie aktywacji cytokin prozapalnych (w tym gł. NF-κB)³⁰. Prewencyjne działanie na poprawę funkcjonalności wątroby u osób ze stłuszczeniowym zapaleniem tego narządu wykazują również związki zawarte w zielonej herbacie, jak gallusan epigallokatechiny, kwercetyna czy mirycetyna. Substancje te wpływają na poprawę metabolizmu tłuszczów, spowalniają proces lipogenezy, przyśpieszają β-oksydację kwasów tłuszczowych w komórkach wątroby czy zmniejszają wytwarzanie reaktywnych form tlenu^32,33.

PROBIOTYKOTERAPIA

W związku z tym, iż endotoksyny bakteryjne mogą docierać do wątroby poprzez żyłę wrotną, zwiększać syntezę cytokin prozapalnych i indukować stres oksydacyjny w obrębie tego narządu, istotną kwestią staje się dobranie odpowiedniej probiotykoterapii w celu zahamowania postępującego stanu zapalnego w wątrobie. W randomizowanym badaniu Alisi et.al mającym na celu wykazanie wpływu zastosowania 4-miesięcznej suplementacji kompozycją 8 szczepów zawierającą bakterie Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus u otyłych dzieci ze stłuszczeniowym zapaleniem wątroby wykazano, że przyjmowanie tej kompozycji przez badaną grupę osób w porównaniu do placebo miało pozytywny wpływ na przebieg choroby. Zaobserwowano znaczny spadek enzymów wątrobowych (ASP, ALT), a także zmniejszenie stopnia stłuszczenia wątroby w badanej grupie osób, której włączono do diety probiotyk³⁴. U pacjentów z zaawansowaną postacią chorób wątroby i złymi rokowaniami istnieje podwyższone ryzyko rozwoju encefalopatii wątrobowej.

Jednym ze stosunkowo często stosowanych związków usprawniających pracę wątroby jest sylimaryna pochodząca z wyciągu z ostropestu plamistego.

W prospektywnym badaniu Lunia et.al, trwającym od stycznia 2012 r. do marca 2013 r. z udziałem pacjentów z marskością wątroby bez stwierdzonej jawnej postaci encefalopatii wątrobowej, wykazano, iż zastosowanie 3-miesięcznej probiotykoterapii probiotykiem wieloszczepowym (Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus bulgaricus

Grupą związków mogących wpływać na zmniejszenie stanu zapalnego w wątrobie i poprawę funkcjonalności tego organu w przebiegu stłuszczeniowej choroby wątroby są izoflawony sojowe.

i Streptococcus thermophilus) znacząco wpływało na obniżenie poziomu amoniaku we krwi tętniczej oraz zmniejszenie przerostu bakteryjnego w jelicie cienkim (SIBO), mierzone wodorowym testem oddechowym³⁷. Podobne efekty uzyskano w dużej metaanalizie (Saab i in.), gdzie analizowano wpływ zastosowania probiotyków u pacjentów z początkowym rozwojem encefalopatii wątrobowej (w większości badań były to kompozycje szczepów L. casei, L. rhamnosus, L. acidophilus, L. bulgaricus, B. breve, B. longum, S. thermophilus czy Bifidobacterium bifidum). W licznych badaniach tej pracy wykazano, iż zastosowanie probitykoterapii było bardziej skuteczne w zmniejszaniu częstości hospitalizacji, jak również spowolnieniu postępu choroby i zmniejszeniu rozwoju jawnej postaci encefalopatii wątrobowej w porównaniu do osób z grupy placebo³⁸. W jednym z nowszych badań z podwójną ślepą próbą Duseja i wsp. wykazali korzystny wpływ probiotyku na przebieg stłuszczeniowej choroby wątroby. W badaniu tym pacjenci leczeni byli przez 12 miesięcy modyfikacjami stylu życia i wieloszczepowym probiotykiem De Simone Formulation, zawierającym: Lactobacillus paracasei DSM 24733, Lactobacillus plantarum DSM 24730, Lactobacillus acidophilus DSM 24735 i Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus DSM 24734, Bifidobacterium longum DSM 24736, Bifidobacterium infantis DSM 24737, Bifidobacterium breve DSM 24732 oraz Streptococcus thermophilus DSM 24731. Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono zmniejszenie stanu zapalnego, znaczną poprawę histologii wątroby, a także obniżenie aktywności transaminazy alaninowej (ALT) i poprawę profilu cytokin prozapalnych w grupie badanej³⁹.