CO ROBIĄ DLA NAS BAKTERIE JELITOWE?

Dość dobrze poznany został wpływ bakterii jelitowych na regulację perystaltyki przewodu pokarmowego, jak również zdolność określonych mikrobów do wytwarzania substancji regenerujących nabłonek jelita (np. krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, szczególnie kwasu masłowego)¹. Mikroby te wpływają także na produkcję serotoniny i innych przekaźników (np. kwasu gamma – aminomasłowego GABA czy pośrednio melatoniny) oraz regulują komunikację na osi jelito–mózg za pośrednictwem nerwu błędnego. Z tego względu coraz częściej o jelitach mówi się „drugi mózg”, podnosząc także kwestię niebagatelnego wpływu mikrobiomu na przebieg problemów zdrowotnych natury psychosomatycznej (np. zespół jelita nadwrażliwego)². Bakterie jelitowe dały się poznać jako trenerzy układu odpornościowego, który w ponad 70% zlokalizowany jest w przewodzie pokarmowym (mowa o tkance limfatycznej GALT). „Trening” struktur naszej jelitowej odporności rozpoczyna się bezpośrednio po porodzie, kiedy to mikroby jelitowe uczą komórki układu limfatycznego, co jest naszym „wrogiem”, a co „przyjacielem”. Ma to duże znaczenie nie tylko dla sprawnego zwalczania infekcji, ale również redukcji ryzyka występowania dysfunkcji układu immunologicznego, takich jak choroby autoimmunizacyjne czy alergiczne³.

Dermatologów szczególnie fascynuje oś jelito– skóra. Wykazano bowiem, iż w zależności od stanu mikrobioty i tego, jakie metabolity zostaną przez nią wytworzone, bytujące na naszej skórze bakterie będą lepiej lub gorzej odżywione, a stan zapalny hamowany lub nasilany, co wpływać może na przebieg szeregu chorób dermatologicznych, między innymi atopowego zapalenia skóry, trądziku, łuszczycy a nawet – łysienia plackowatego⁴.

Z kolei endokrynolodzy czy ginekolodzy z zaangażowaniem śledzą najnowsze doniesienia na temat estrabolomu – czyli zespołu genów bakterii jelitowych mogących wpływać na poziom estrogenów w organizmie – a poprzez to modulację przebiegu chorób wynikających z zaburzeń hormonalnych. Coraz większa liczba doniesień naukowych wskazuje także na wpływ mikrobiomu na modulację ekosystemu pochwy i macicy, a poprzez to pośrednio na parametry związane z płodnością⁵.

CZY BAKTERIE JELITOWE MOGĄ BYĆ GENERATOREM NADWAGI I OTYŁOŚCI?

Szczególnie interesujący jest wpływ naszych jelitowych przyjaciół na kwestie apetytu oraz masy ciała. Niekiedy problemy związane z redukcją nadmiernej masy ciała wynikać mogą nie tyle ze złej diety czy niskiego poziomu aktywności fizycznej – ale z faktu, że powierzchnia jelita grubego skolonizowana została przez sprzyjające tyciu mikroorganizmy.

Intensywnie badany jest bowiem wpływ określonych typów bakterii – szczególnie Firmicutes i Bacteroidetes – na ilość przyjmowanej z pożywienia energii. Wykazano (dotychczas przede wszystkim na modelach zwierzęcych), iż przewaga Bacteroidetes skorelowana jest raczej z prawidłowa masą ciała. Przeprowadzono bowiem doświadczenia z transplantacją mikrobioty do zwierząt germ free (jałowych). Z kolei dominacja innego typu bakterii – Firmicutes – prowadziła do zgoła odmiennych efektów, czyli poprawy przyswajania energii z diety i zwiększenia zawartości bogatoenergetycznych, krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA) w przewodzie pokarmowym, co skutkowało przyrostem masy ciała u zwierząt doświadczalnych⁶.

Co więcej, dysbioza jelitowa, będąc jednym z uznanych czynników rozwoju stanu zapalnego w organizmie, sprzyjać może rozwojowi insulinooporności czy leptynooporności, a w następstwie wystąpieniem nadwagi, otyłości oraz innych manifestacji zespołu metabolicznego. Z uwagi na mnogość pełnionych ról bakterie jelitowe wpływać mogą na rozwój nadmiernej masy ciała także poprzez inne mechanizmy, między innymi wpływając na procesy regulacji trawienia i wchłaniania. Enzymy bakteryjne biorą bowiem udział w trawieniu spożywanego pokarmu, a dzięki zdolności do stymulacji produkcji śluzu wpływają na uszczelnianie bariery jelitowej i regenerację nabłonka jelita⁷.

Nie powinien więc dziwić fakt, iż coraz większa grupa naukowców skupia się w swojej pracy na różnicach pomiędzy składem ekosystemu jelitowego u osób szczupłych i u osób otyłych oraz na tym, jak zmodyfikować układ mikrobioty, aby pożądaną masę ciała osiągnąć.

U zwierząt z nadmierną masą ciała obserwowano zmniejszenie różnorodności mikrobioty jelitowej, głównie redukcję liczby drobnoustrojów o aktywności prozdrowotnej (np. Akkermansia muciniphila)
oraz wzrost liczebności mikrobów wywierających aktywność prozapalną⁷. Dominacja bakterii o aktywności prozapalnej prowadzi do wytwarzania substancji sprzyjających nadwadze i otyłości, na drodze zmniejszenia wrażliwości tkanek na insulinę i leptynę, pogorszenia regulacji stężenia glukozy we krwi czy sekrecji związków wpływających negatywnie na regulację apetytu. Z kolei „szczupłe” mikroby stymulują produkcję metabolitów zmniejszających tendencję do tycia (na drodze produkcji hormonów zmniejszających apetyt). Przykładem są też produkowane przez A.muciniphila białka regulujące procesy metaboliczne czy też intensywnie badane ostatnimi czasy białko ClpB-1, mające istotny wpływ na regulację apetytu. W aspekcie implikacji praktycznych szczególnie interesujący wydaje się związek pomiędzy wspomnianym białkiem ClpB-1 a możliwością regulacji ośrodka głodu i sytości.

Wiele lat temu wpływ opisywanego metabolitu, wytwarzanego przez bakterie komensalne, a regulacją apetytu i masą ciała przeanalizowano u pacjentek z anoreksją. Pierwotnie to właśnie w tej grupie chorych zidentyfikowano zjawisko mimikry molekularnej, czyli podobieństwa struktury antygenowej danego elementu do antygenów własnych gospodarza, co prowadzić może do nieprawidłowej aktywacji układu odpornościowego i następczego wytworzenia przeciwciał, sprzyjających aktywacji odpowiedzi autoimmunologicznej^8-10.

U części pacjentek zaobserwowano proces wytwarzania autoprzeciwciał względem peptydów wpływających na regulację apetytu, co było bezpośrednio skorelowane ze zmianami w obrębie ekosystemu jelitowego. Innymi słowy, dysbioza jelitowa prowadziła do nieprawidłowej aktywacji odpowiedzi immunologicznej, czego konsekwencją były zaburzenia kontroli apetytu^8–10.

Dalsze analizy przyniosły identyfikację „winowajcy” obserwowanych procesów. W 2014 roku we Francji zidentyfikowano białko ClpB, przyczyniające się do zmian apetytu, produkowane głównie przez naturalnie kolonizujące przewód pokarmowy bakterie Escherichia coli oraz niektóre szczepy potencjalnie patogenne. Zjawisko mimikry molekularnej wywierane przez opisywany peptyd (będący białkiem szoku cieplnego) polegało na aktywacji produkcji przeciwciał imitujących α-melanokortynę (α-MSH), na drodze łączenia się ClpB z jej receptorem¹¹. Zjawisko to ma niebagatelny wpływ na apetyt i ilość spożywanego pokarmu, gdyż melanokortyna zaangażowana jest w kontrolę uczucia głodu, przez co zwana jest hormonem sytości.

Naukowcy przyjęli więc tezę, iż nieprawidłowa aktywacja receptora dla α-MSH może przyczyniać się pośrednio do rozwoju zaburzeń odżywiania, na drodze zmniejszenie uczucia głodu i następczo redukcji porcji przyjmowanego pokarmu.

Przeniesienie do przewodu pokarmowego myszy bakterii Escherichia coli, będących producentem białka ClpB prowadziło do wzrostu miana przeciwciał względem ClpB i następczo istotnej statystycznie redukcji ilości przyjmowanego pokarmu. W grupie kontrolnej, która otrzymała szczepy E.coli niezdolne do produkcji opisywanego białka nie zaobserwowano tego typu zmian¹¹. Wykazano również, iż poziom przeciwciał zarówno względem ClpB, jak i α-MSH osiągał istotnie wyższe miana w surowicy chorych z zaburzeniami odżywiania aniżeli w zdrowej populacji.

Jak głosi znane przysłowie – nie ma tego złego, co by na dobre nie wyszło. Zjawiska, które w pewnych sytuacjach klinicznych są aktywatorem procesu chorobowego, w innych stać się mogą jedną z metod leczenia.

Wpływ naśladującego melanoklortynę białka ClpB na łaknienie postanowiono wykorzystać u pacjentów z nadmiernym apetytem i masą ciała. Dalsze analizy wskazały bowiem na odwrotną korelację pomiędzy poziomem BMI i opisywanego białka w kale – im wyższy był wskaźnik BMI, tym niższe były poziomy opisywanej substancji oraz jej producentów, czyli enterobakterii w stolcu.

Jednym z głównych producentów białka ClpB jest bakteria z gatunku Hafnia alvei. Liczebność opisywanej bakterii oraz jej metabolitu gwałtownie rośnie po około 20 minutach od spożycia posiłku. Wykazano, iż na drodze mimikry molekularnej względem α-MSH analizowane białko bakteryjne powoduje hamowanie uczucia głodu, bezpośrednio po przekroczeniu bariery jelitowej, poprzez stymulację wydzielania hormonów sytości PYY i GLP1. Hormony te pobudzają trzustkowe wydzielanie insuliny, ta zaś hamuje syntezę greliny czyli hormonu głodu12. Pewne mikroby jelitowe – jak wspomniana H.alvei – mogą więc wpływać na zahamowanie apetytu i zmniejszenie podaży pokarmu.

PROBIOTYKI W WALCE Z NADWAGĄ

Istotny wpływ określonego układu mikrobioty na profil metaboliczny spowodował wzrost zainteresowania możliwościami modyfikacji ekosystemu jelitowego (probiotyki, prebiotyki, dieta wysokobłonnikowa), w celu poprawy efektywności procesu redukcji wagi. Jest to problem szczególnie istotny wśród osób, u których standardowe metody postępowania – jak dieta ubogoenergetyczna czy podjęcie aktywności fizycznej – nie przynoszą pożądanych rezultatów.

U osób z nadmierną masą ciała postanowiono więc zastosować probiotyk zawierający szczep Hafnia alvei HA4597, jako element wspomagający proces leczenia nadwagi i otyłości.

Do podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania z grupą kontrolną zakwalifikowano 236 pacjentów, z czego 55% stanowiły kobiety, a 45% mężczyźni o BMI mieszczącym się w przedziale 25–28 kg/ m². Interwencja w grupie badanej bazowała na suplementacji probiotyku zawierającego szczep H.alvei HA4597 przez 3 miesiące, przy czym probiotyk podawany był dwa razy dziennie w dawce 1*1011 CFU. Jednoczasowo stosowano dietę redukcyjną. W grupie kontrolnej interwencja suplementacyjna oparta była na preparacie placebo, z zachowaniem analogicznej jak w grupie badanej diety niskokalorycznej (ESPN, 2020).

Wykazano, że w grupie suplementowanej probiotycznym szczepem, przy zachowaniu analogicznej diety, utrata masy ciała o co najmniej 3% wystąpiła u istotnie większej liczby pacjentów aniżeli w grupie kontrolnej (54,9 vs 41,4; p = 0,048).

Jednocześnie pacjenci suplementowani H.alvei raportowali znaczący wzrost uczucia sytości oraz istotne zmniejszenie obwodu bioder po interwencji, a korzyści płynące z suplementacji raportowane były także przez lekarzy prowadzących badanie¹³.

Przytoczona analiza jest dopiero pierwszym, wieloośrodkowym randomizowanym badaniem oceniającym wpływ suplementacji probiotycznym szczepem Hafnia alvei na zmniejszenie apetytu i szybsze osiągnięcie uczucia sytości. Jednocześnie obserwowane wyniki wspierają dotychczas prowadzone analizy, wskazujące iż zmiana profilu mikrobioty jelitowej może być skuteczną metodą wspomagania redukcji masy ciała.

Stosowanie probiotyku czy prebiotyku nie może być oczywiście traktowane jako zastępnik prawidłowo zbilansowanej, odpowiednio energetycznej diety w leczeniu nadwagi czy otyłości, lecz może stać się efektywnym narzędziem wspierającym i zwiększającym efektywność procesu redukcji nadmiernych kilogramów. Czy Hafnia alvei stanie się więc probiotycznym „Świętym Graalem” wspomagającym redukcję nadmiernej masy ciała? Czas pokaże. Pewne jest jednak, że wstępne analizy dają nader zachęcające wyniki.